系统性红斑狼疮患者的妊娠管理

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系统性红斑狼疮患者的妊娠管理

文章来源:admin 更新时间:2019-02-01

  系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE)常见于育龄期女性,妊娠相关问题对母亲的疾病 进程和胎儿发育都极其重要。 随着狼疮发病机制研究 的进展、妊娠临床管理的进步,目前对大多数狼疮患者 来说,怀孕已经成为可能,而且母体和胎儿可以有良好 的结局。 本文将重点讨论SLE 妊娠的不同时期的主要 问题以及管理策略,以期获得母亲和胎儿的最优结局。

  妊娠前期 SLE 病情活动与妊娠结局密切相关,SLE 处于控制期时受孕较为安全,妊娠结局较好;而 SLE 活 动期的患者胎儿可出现流产、死胎等,导致胎儿丢失率显 著增加[1]。一项纳入了 267例次狼疮患者合并妊娠的队列 研究发现[2],早期和中期妊娠时疾病活动度高的女性,其 出现流产和胎儿围生期死亡的几率 3 倍于疾病活动度低 的女性。同时有研究表明在合并有肾脏损害的情况下,往 往导致子痫前期、流产、早产、胎儿生长受限和胎儿先天 性心脏病等[3]。 此外,某些免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、环 磷酰胺、 甲氨蝶呤和来氟米特均具有显著的致畸作用[4], 在服用这些药期间必须避免妊娠。因此,计划妊娠是确保 母亲和婴儿健康最重要的必要措施。

  对于育龄期 SLE 患者而言,采用合适而有效的避孕 方法至关重要。特别是在狼疮活动期、高血栓风险时以及 服用致畸药物期间更应使用有效的避孕措施[5]。 患者可 采取的避孕方法主要有:口服避孕药、使用避孕套、宫内 节育器等。 口服含有雌激素和黄体酮的避孕药可能诱发狼疮的活跃, 尽管临床试验在这方面产生了不一致的 结果,但 Ostensen 等[6]仍建议狼疮患者避免选择含有这 两种激素的口服药物,特别是处于狼疮活动期时。 同时 雌激素的使用增加了抗磷脂综合征或肾病综合征患者 的血栓形成风险, 而孕酮的长期使用增加了骨质疏松 的风险[7]。避孕套也应谨慎使用,因为其增加了SLE患者 发生继发性感染的风险。 但宫内节育器,特别是镀铜节 育器, 可用于所有红斑狼疮患者及抗磷脂综合征患者, 没有任何妇科禁忌[5]。 因此,对于大多数患者而言,镀铜 宫内节育器是避孕最佳的选择。

  1.3.1 孕前实验室检查 SLE 患者除了完成常规的 孕前实验室检查外,孕前评估还应该进行以下检查:抗 磷脂抗体 (aPL)、 狼疮抗凝物 (LA)、 免疫球蛋白 G (IgG)和免疫球蛋白 M(IgM)型抗心磷脂抗体(anticar- diolipin antibody, aCL),以及IgG和IgM型β2-糖蛋白1 (β2GP1);抗干燥综合征 A 型抗体(抗 Ro/SSA 抗体) 和抗干燥综合征B 型抗体(抗 La/SSB 抗体);抗双链 脱氧核糖核酸抗体(抗 ds-DNA 抗体);血清补体:总 溶血补体(CH50)或补体 3(C3)和补体 4(C4);肾功能 (肌酐、尿液分析和尿沉渣检查、随机尿蛋白/肌酐比)、 尿酸;全血细胞计数(CBC);肝功能检查。

  1.3.2 孕前风险评估 孕前风险评估是确保良好妊娠 结局的重要措施。 具体评估内容可参考2017 年由欧 洲风湿联盟发表的关于对狼疮女性患者孕前咨询和 风险分层的参数清单[5]。 主要清单如下:①是否处在狼 疮活动期, 即在过去的 6~12 个月或在怀孕期间是否 有狼疮疾病的活动。 狼疮的活动,会增加产妇在怀孕 和产褥期疾病重度活动的风险,增加高血压并发症及 胎儿狼疮的发病率和死亡率,增加早产风险。 ②既往 或现在是否存在狼疮性肾炎。 狼疮性肾炎是产妇发生早产的一个强有力的预测指标。 ③是否存在血清学活 动,如 C3/C4 补体的降低,抗 ds-DNA 抗体滴度的增高。 血清学活动会增加患者在孕期发生狼疮疾病活动的风 险。④既往是否存在不良的妊娠结局。曾存在不良妊娠 结局的患者, 再次妊娠发生不良妊娠结局的可能性将 上升3.6%~12.7%。 ⑤aPL水平。 抗磷脂综合征(antiphos- pholipid syndrome, APS)的存在是对孕产妇和胎儿不 良后果的一个强有力的预测因素,特别是对有持续的中 度到高度滴度 aPL 患者,妊娠期的脑血管血栓形成风险 将会增加,早产的风险将会增加。 ⑥抗Ro/SSA和抗La/SSB 抗体。若存在抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体,则胎儿发生新 生儿狼疮的几率将会升高。

  孕前必须评估和调整用药,旨在采用尽可能安全的 药物以维持疾病处于稳定状态,同时避免使用可能会对 女性生育能力产生负面影响的药物。 如非甾体抗炎药 (NSAIDs)可能抑制前列腺素的合成从而干扰排卵、着 床和胎盘功能。大剂量糖皮质激素可能会导致短暂的下 丘脑-垂体-肾上腺(HAP)轴的抑制。环磷酰胺通过高剂 量累积效应导致的卵巢衰竭,能导致不可逆的不孕症[9]。 因此,以下药物因其对妊娠产生负面影响均应该停止使 用:环磷酰胺、甲氨蝶呤、血管紧张素转换酶抑制剂、吗 替麦考酚酯、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂[4]。

  选择恰当的妊娠时机,是确保 SLE 患者及胎儿最 优结局的必要条件。只有完善上述各项评估,且满足以 下条件的 SLE 患者,才可考虑妊娠[5,10-11]:①经过规范 治疗后,病情稳定至少 6 个月,最好 1 年以上;②泼尼 松的维持剂量在15 mg/d 以下;③无肺动脉高压及顽固 性高血压;④抗 ds-DNA 抗体阴性,C3、C4 正常;⑤无 aPL阳性或既往阳性者需aPL转阴3个月以上; ⑥无SLE 相关的肾脏、心脏、肺等重要脏器及中枢神经系统病变; ⑦停用环磷酰胺、甲氨蝶吟、吗替麦考酚酯、雷公藤等 免疫抑制剂 6 个月以上。⑧对于服用来氟米特的患者, 需口服考来烯胺(8 g/次,每日 3 次,持续 11 d)加速药 物及其代谢物的消除,且可通过测定来氟米特浓度确定 其是否被消除,即进行 2 次测定,浓度均低于 0.02 mg/L, 且 2 次检测时间需间隔2 周。

  妊娠期红斑狼疮与妊娠之间是相互作用的,一方 面, 由于 SLE 疾病本身的影响, 妊娠期发生流产、早 产、死胎、胎儿生长受限的风险明显升高;另一方面妊 娠可能导致 SLE 疾病活动与复发。因此对于患有系统 红斑狼疮的女性,一旦确认妊娠,便需与风湿免疫科 医生和高危孕妇管理经验丰富的产科医生密切合作。 需要风湿免疫内科及产科随诊和定期的产前检查,了 解 SLE 病情和母胎监测,必要时药物干预治疗和终止 妊娠。

  风湿免疫科每个月评估 1 次母体的疾病活动性, 如果已存在 SLE 活动,那么评估应更频繁。 监测内容 包括:①详细的病史与体格检查,包含血压。 ②实验室 检查:血常规、尿常规、肾功能、随机尿蛋白/肌酐比、肝 功能、抗 Ro/SSA 和抗 La/SSB 抗体、抗 ds-DNA 抗体、 补体(CH50 或 C3 和 C4)。 对于实验室检查指标的解读 及处理,必须结合临床背景,因为妊娠的某些生理变 化可能与活动性SLE 的特征重叠。常见的需与妊娠期 狼疮疾病的活动相鉴别的妊娠生理变化有:①轻度贫 血,正常妊娠期间由于血容量的增加稀释或铁元素需 求增加而导致相对性缺铁时, 可表现出轻度贫血,但 贫血程度往往较轻, 大多以小细胞低色素性贫血为 主;而 SLE 活动所导致贫血,往往较重,且随访血常规 变化,血色素可呈进行性减低,以溶血性贫血为主,必 要时可完善直接抗人球蛋白实验(Coombs 实验),可见 阳性结果。②轻度血小板减少,正常妊娠期间部分妊娠 妇女可见轻度血小板减少,具体机制尚不明确,但一 般无临床出血表现; 而 SLE 活动所导致血小板减少, 其程度较重,且一般有口腔黏膜、牙龈出血、皮下瘀 点、瘀斑表现,而同时其他免疫学指标也可见明显异 常,如补体(CH50 或 C3 和 C4)减低、抗 ds-DNA 抗体 滴度增高。③红细胞沉降率升高,正常妊娠期间红细胞 沉降率可见轻度升高,而 SLE 疾病活动时,其升高程 度更高,且有其他免疫学指标异常,如抗核抗体、抗dsDNA 抗体滴度增高。④蛋白尿,正常妊娠期间可出现蛋 白尿,一般多见于晨尿,且多为间断出现,尿蛋白定性 检查其程度往往较低;而 SLE 疾病活动所致蛋白尿,呈 持续性,检测 24 h 尿蛋白定量一般可见大量蛋白。⑤补 体,正常妊娠期间,补体水平可能升高10%~50%,而 SLE 疾病活动时补体减低,中和后可见补体水平可能 保持正常,所以补体水平的变化趋势比起实际值往往 更有价值,同时可综合其他免疫学指标及临床表现判 断 SLE 是否活动。

  由于 SLE 疾病本身及患者药物的使用,均会增加 胎儿风险,所以围生期需要加强胎儿监测。 除常规的产前检查外,更多的胎儿监测包括:①早期妊娠时,超 声评估以确定预产期,大约在孕 18 周时进行胎儿解剖 学观察。②晚期妊娠时,常规超声评估胎盘功能及胎儿 生长情况。 胎儿生长的监测频率根据母亲与胎儿的健 康状况而定,但通常约为每 4 周 1 次。如怀疑胎儿生长 受限或胎盘功能不全,或者如果母亲疾病为活动性,则 需更频繁的监测。在这种情况下,还推荐进行脐动脉血 流测速。 ③大多数女性狼疮患者需要在妊娠最后 4~6 周通过无应激试验和/或生物物理评分进行胎儿检查, 个体监测计划根据母胎评估结果而定。 ④抗 Ro/SSA 和/或抗 La/SSB 抗体阳性的患者, 推荐增加胎儿心动 图及超声心动图检查, 及早发现可能存在的胎儿心脏 传导阻滞,孕 16~26 周每周检查 1 次,孕 26 周至分娩 每 2 周检查 1 次。

  关于孕期用药,可参考 2016 年欧洲抗风湿病联盟 发表的关于在怀孕和哺乳期间风湿类药物使用的指导 原则[12]:①在计划怀孕前,应对育龄期妇女实行计划生 育并调整治疗方案; ②在妊娠期和哺乳期对风湿性疾 病患者的治疗应旨在防止或抑制母亲的疾病活动,同 时避免胎儿受到伤害; ③应评估使用药物治疗对母体 及胎儿所造成的风险与不使用药物治疗所致风险;④ 孕期和哺乳期的药物治疗应由风湿免疫科医生、 妇产 科医生和患者共同商议决定。此外,具体用药还应该考 虑临床实际情况,且可能受妊娠阶段和其他因素影响。 因此遵循以上原则并综合用药的实用性, 我们将用于 治疗炎症性疾病的抗炎药和免疫抑制药按如下分类: ①胎儿或母体风险极小:羟氯喹、柳氮磺胺吡啶;②妊 娠期选择性应用: NSAIDs(包括阿司匹林)、糖皮质激 素、硫唑嘌呤和 6-巯嘌呤、环孢素、他克莫司、肿瘤坏 死因子(TNF)抑制剂、静脉注射用人免疫球蛋白;③中 度至高度胎儿损伤风险:甲氨蝶呤、来氟米特、妊娠晚 期应用 NSAIDs(包括阿司匹林)、环磷酰胺、吗替麦考 酚酯;④风险不明确:利妥昔单抗、托珠单抗、选择性环 氧合酶-2(COX-2)抑制剂、阿那白滞素、阿巴西普(备 注:任一类的不同药物之间,风险都有差异,且某些药 物可能基于多种因素而被分到多个类别)。 一般来说, 在妊娠期间使用的药物类型是抗疟药、NSAIDs、 糖皮 质激素、免疫抑制剂和生物制剂等[13]。

  2.3.1 羟氯喹(hydroxychloroquine, HCQ) 迄今研究 显示羟氯喹没有致畸作用, 在孕期使用是安全的。 此 外,一些数据表明,对于抗 Ro/SSA 和抗 La/SSB 抗体阳 性的妊娠期妇女,使用 HCQ 还减少了高危胎儿的先天 性心脏传导阻滞的发生率[14]。 而在妊娠期停用羟氯喹, 往往导致 SLE 症状加重, 糖皮质激素需求量增加,因 此建议在妊娠期继续使用羟氯喹。

  2.3.2 NSAIDs 对于SLE患者, 常用的非选择性NSAIDs 包括对乙酰氨基酚和阿司匹林。 这两种药物可以穿过胎盘,抑制前列腺素的合成,会导致动脉导管过早关 闭和胎儿肺动脉高压的,因此,使用阿司匹林和对乙 酰氨基酚应降低剂量,且避免在妊娠最后3 个月使用。 然而,Flint 等[15]的研究表明,阿司匹林可以通过预防 高血压和先兆子痫而对母亲产生积极的影响,且许多 研究已经证明阿司匹林没有致畸作用,因此建议在整 个怀孕期间服用低剂量的阿司匹林。

  2.3.3 糖皮质激素 糖皮质激素是 SLE 妊娠妇女的 主要治疗药物。经过严格的孕前评估,SLE 妊娠患者疾 病活动度较低,在度过硬腭形成期后,推荐最低有效 剂量的糖皮质激素(泼尼松 10 mg/d)控制病情,并密 切监测病情[16]。妊娠过程可能导致疾病重度活动,如出 现狼疮危象时,可使用糖皮质激素冲击诱导缓解,用药 方案为:泼尼松[1~1.5 mg/(kg·d)]或甲泼尼龙(500~ 1 000mg/d),3d为1疗程。 而对于接受糖皮质激素治疗 的孕妇应定期监测可能出现的先兆子痫、妊娠期糖尿病、 高血压和感染的风险,同时应假设其 HAP 轴功能受到 抑制,在围分娩期将泼尼松改为氢化可的松(100~200 mg/d),以防止在分娩期间发生急性肾上腺皮质危象[17]。

  2.3.4 免疫抑制剂(immunosuppressive agents) 硫唑 嘌呤是妊娠期间唯一允许使用的免疫抑制剂。 虽然硫 唑嘌呤可穿过胎盘,但其会转化为非活性代谢物硫脲 酸,因而对胎儿的影响较局限。 Flint 等[16]的研究表明, 在给予硫唑嘌呤[<2 mg/(kg·d)]治疗的患者中,自然流 产率没有增加。 而其他免疫抑制药物,如环磷酰胺、吗 替麦考酚酯、甲氨蝶呤、环孢素,因其致畸性而禁用于 SLE 妊娠期女性。综合考虑,当病情较重或使用免疫抑 制的益处超过风险时,硫唑嘌呤优于环磷酰胺、环孢 素、吗替麦考酚酯和其他免疫抑制药。

  2.3.5 生物制剂(biological agents) 贝利单抗(一种 人源化的抗 B 淋巴刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLyS)是目前唯一被批准用于SLE 治疗的生物制剂。在 猴子身上进行的实验研究表明,尽管它能穿过胎盘,并 可能导致胎儿 B 淋巴细胞数量减少,但贝利单抗没有 致畸效应,也不会引起其他不良反应。但目前还没有其 孕期用药的实验数据,因此,目前贝利单抗仍是狼疮 孕妇的禁忌药。

  对于合并 APS 的 SLE 孕妇最佳治疗方法目前正 在研究当中。 最近,糖皮质激素已经逐渐被抗凝剂或抗 血小板药物所取代。 目前的研究主要是关于阿司匹林、 肝素的使用,低剂量的阿斯匹林可降低APS 患者的流 产率。 然而,对于那些有血栓栓塞或先兆子痫风险的患 者来说,仅服用阿司匹林是不够的,在这种情况下,推 荐联用使用其他抗凝剂,例如低分子肝素[18]。 但口服抗 凝剂不能使用,因为它们会影响胎儿的发育,尤其是在 妊娠 6~12 周。 因此,在妊娠前接受口服抗凝剂的妇女 必须改为肝素皮下注射。

  需根据 SLE 病情严重程度及产科指征选择对于 SLE 妊娠患者终止妊娠的最优时机及方式。 SLE 病情 稳定且无妊娠并发症者,可等待自然分娩,但必须有风 湿免疫科及产科医生密切监测及指导[19]。 若有疾病活 动或妊娠并发症者, 可参照中华医学风湿病学会关于 终止妊娠的建议[10]:①早孕期出现明显的 SLE 病情活 动。②出现严重并发症,如狼疮肾危象、狼疮脑、血液系 统损害、心血管病变等,经积极治疗无好转者。 ③持续 免疫学实验室指标异常, 如高滴度抗核抗体和低补体 时,使胎盘绒毛上沉积更多的免疫复合物,造成滋养层 基层膜增厚及绒毛血管内血栓形成, 影响胎盘的交换 功能,导致胎儿宫内缺氧、早产,若经治疗未见好转,妊 娠>34 周,则及时行剖宫产术,妊娠<34 周可促胎儿肺 成熟后行剖宫产术。④对于病情平稳者,如果胎龄已满 38 周,建议终止妊娠。

  关于母乳喂养,曾认为母乳喂养是SLE 活动的诱 因。然而,最近的数据显示,在无与妊娠相关的并发症和 定期分娩的情况下,母乳喂养与疾病活动增加无关[20]。 大多数药物在母乳中浓度很小。 欧洲抗风湿病联盟关 于母乳喂养的建议如下[13]:①母乳喂养期间可考虑继 续服用的药物:羟氯喹、泼尼松、非选择性 NSAIDs、柳 氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司。母乳中只含 有泼尼松摄入量的5%~20%,对婴儿没有影响,但如果 泼尼松剂量超过20 mg/(kg·d)时,服药后头 4 h 的乳 汁应丢弃。②应避免服用对于母乳喂养有限制的药物: 甲氨蝶呤,吗替麦考酚酯,环磷酰胺,来氟米特,选择性 COX-2 抑制剂。③仅限于其他治疗不能控制SLE 活动 时才可以使用贝利单抗。 ④应该综合考虑每个患者的 疾病活动度、内脏受损情况、治疗药物等因素来制定适 合的母乳喂养方案。

  来源:谢 鑫,曹文富,系统性红斑狼疮患者的妊娠管理[J],临床皮肤科杂志,2018,47(10):682-685.

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